Terapi Gen Membalikkan Efek Mutasi Terkait Autisme pada Organoid Otak Manusia

Studi Universitas California San Diego (UCSD) menggunakan jaringan otak manusia yang dikembangkan di laboratorium untuk mengidentifikasi kelainan saraf pada Sindrom Pitt-Hopkins dan menguji alat terapi gen.

Dalam sebuah penelitian yang diterbitkan pada 02 Mei 2022, dalam jurnal Nature Communications , para ilmuwan di Fakultas Kedokteran Universitas California San Diego menggunakan organoid otak manusia untuk menemukan bagaimana mutasi genetik yang terkait dengan bentuk parah autisme mengganggu perkembangan saraf. Menggunakan alat terapi gen untuk memulihkan fungsi gen berhasil menyelamatkan struktur dan fungsi saraf.

Beberapa penyakit neurologis dan neuropsikiatri, termasuk gangguan spektrum autisme (ASD) dan skizofrenia, telah dikaitkan dengan mutasi pada Faktor Transkripsi 4 ( TCF4 ), gen penting dalam perkembangan otak. Faktor transkripsi mengatur kapan gen lain dihidupkan atau dimatikan, sehingga kehadirannya, atau kekurangannya, dapat memiliki efek domino pada embrio yang sedang berkembang. Namun, sedikit yang diketahui tentang apa yang terjadi pada otak manusia ketika TCF4 bermutasi.

Untuk mengeksplorasi pertanyaan ini, para peneliti berfokus pada Pitt-Hopkins Syndrome, ASD yang secara khusus disebabkan oleh mutasi pada TCF4 . Anak-anak dengan kondisi genetik memiliki cacat kognitif dan motorik yang mendalam dan biasanya non-verbal.

Pitt-Hopkins Syndrome (PTHS) adalah kelainan genetik langka yang ditandai dengan keterlambatan perkembangan, epilepsi, fitur wajah yang khas, dan kemungkinan hiperventilasi intermiten diikuti oleh apnea. Seperti lebih banyak ditemukan tentang Pitt-Hopkins, spektrum perkembangan gangguan itu meluas untuk mencakup kesulitan dengan autisme, kecemasan, ADHD, dan gangguan sensorik. Ini terkait dengan kelainan dalam kromosom 18, khususnya ekspresi gen TCF4 yang tidak memadai.

Model tikus yang ada Sindrom Pitt-Hopkins gagal untuk secara akurat meniru karakteristik saraf pasien, sehingga tim UCSD malah menciptakan model penelitian manusia dari gangguan tersebut. Dengan menggunakan teknologi sel punca, mereka mengubah sel kulit pasien menjadi sel punca, yang kemudian dikembangkan menjadi organoid otak tiga dimensi, atau “otak mini”.

Pengamatan awal organoid otak mengungkapkan banyak perbedaan struktural dan fungsional antara sampel bermutasi TCF4 dan kontrolnya.

“Bahkan tanpa mikroskop, Anda dapat mengetahui organoid otak mana yang mengalami mutasi,” kata penulis studi senior Alysson R. Muotri, PhD, profesor di UC San Diego School of Medicine, direktur Program Sel Punca UC San Diego, dan anggota Konsorsium Sanford untuk Pengobatan Regeneratif.

Organoid bermutasi TCF4 secara substansial lebih kecil dari organoid normal, dan banyak sel sebenarnya bukan neuron, tetapi nenek moyang saraf. Sel-sel sederhana ini dimaksudkan untuk berkembang biak dan kemudian matang menjadi sel-sel otak khusus, tetapi pada organoid yang bermutasi, beberapa bagian dari proses ini menjadi serba salah.

Serangkaian percobaan mengungkapkan bahwa mutasi TCF4 menyebabkan disregulasi hilir gen SOX dan jalur Wnt, dua sinyal molekuler penting yang memandu sel embrio untuk berkembang biak, matang menjadi neuron, dan bermigrasi ke lokasi yang benar di otak.

Karena disregulasi ini, progenitor saraf tidak berkembang biak secara efisien dan dengan demikian lebih sedikit neuron kortikal yang diproduksi. Sel-sel yang matang menjadi neuron kurang bersemangat dari biasanya dan sering tetap berkerumun bersama alih-alih mengatur diri mereka sendiri ke dalam sirkuit saraf yang disetel dengan halus.

Arsitektur seluler atipikal ini mengganggu aliran aktivitas saraf di organoid otak yang bermutasi, yang menurut penulis kemungkinan akan berkontribusi pada gangguan fungsi kognitif dan motorik di masa mendatang.

“Kami terkejut melihat masalah perkembangan besar pada semua skala yang berbeda ini, dan itu membuat kami bertanya-tanya apa yang bisa kami lakukan untuk mengatasinya,” kata penulis pertama Fabio Papes, PhD, profesor di University of Campinas dan sarjana tamu di UC Fakultas Kedokteran San Diego, yang bersama-sama mengawasi pekerjaan dengan Muotri. Papes memiliki kerabat dengan Sindrom Pitt-Hopkins, yang memotivasinya untuk belajar TCF4 .

Tim menguji dua strategi terapi gen yang berbeda untuk memulihkan gen fungsional di jaringan otak. Kedua metode tersebut secara efektif meningkatkan kadar TCF4 , dan dengan demikian, memperbaiki fenotipe Sindrom Pitt-Hopkins pada skala molekuler, seluler, dan elektrofisiologis.

“Fakta bahwa kita dapat memperbaiki satu gen ini dan seluruh sistem saraf membangun kembali dirinya sendiri, bahkan pada tingkat fungsional, sungguh menakjubkan,” kata Muotri.

Muotri mencatat bahwa intervensi genetik ini terjadi pada tahap pranatal perkembangan otak, sedangkan dalam pengaturan klinis, anak-anak akan menerima diagnosis dan pengobatan mereka beberapa tahun kemudian. Jadi, uji klinis pertama-tama harus memastikan apakah intervensi selanjutnya masih aman dan efektif. Tim saat ini mengoptimalkan alat terapi gen berlisensi mereka yang baru-baru ini dalam persiapan untuk percobaan semacam itu, di mana suntikan vektor genetik tulang belakang diharapkan akan memulihkan fungsi TCF4 di otak.

“Untuk anak-anak ini dan orang yang mereka cintai, setiap peningkatan fungsi motorik-kognitif dan kualitas hidup patut dicoba,” kata Muotri.

“Apa yang benar-benar luar biasa tentang pekerjaan ini adalah bahwa para peneliti ini melampaui lab dan bekerja keras untuk membuat temuan ini dapat diterjemahkan ke klinik,” kata Audrey Davidow, presiden Pitt Hopkins Research Foundation. “Ini lebih dari sekadar makalah akademis yang luar biasa; itu adalah ukuran sebenarnya dari apa yang dapat dicapai oleh sains yang dipraktikkan dengan baik untuk semoga mengubah kehidupan manusia menjadi lebih baik.”

Demi untuk memenuhi kebutuhan para pembeli yang ingin, NagaPulsa.com menyediakan beberapa produk yang dibutuhkan berkaitan dengan Saldo E-Money via PayPal ini. Diantara lain adalah Saldo OVO via paypal, Saldo DANA via paypal, Saldo SHOPEEPAY via paypal, Saldo LINKAJA via paypal, tersedia dengan pilihan mulai dari 10K sampai 500K.